A causa da esclerose múltipla ainda não é conhecida. Os fatores genéticos e ambientais são importantes, mas como eles interagem para produzir episódios de inflamação localizada ao longo de muitos anos, estes fatores não são claros. Esclerose múltipla é amplamente considerada como uma doença auto-imune, em que o organismo produz um ataque do sistema imunitário, mal orientado no seu próprio tecido (neste caso, a bainha de mielina que protege os axónios), mas isso nunca foi firmemente estabelecido. A reação de um vírus escondido no sistema nervoso central tem sido suspeita mas também não comprovada. Em pessoas com esclerose múltipla o sistema imunológico parece ser normal em todos os outros aspetos.
Esclerose múltipla não é um distúrbio hereditário no sentido de ser passado diretamente de pai para filho. O aumento do risco em familiares próximos não é atribuível a um único gene, mas está relacionado a vários genes cuja função não é bem compreendida (alguns, provavelmente, influenciam as reações imunológicas).
Uma característica marcante do meio ambiente é o aumento da prevalência da esclerose múltipla em latitudes mais altas acima e abaixo do equador. Na Nova Zelândia, por exemplo, a prevalência na Ilha do Sul é aproximadamente duas vezes maior que na metade superior da Ilha do Norte. O padrão de migração do Norte da Europa pode contribuir para a distribuição, mas os fatores ambientais indeterminados são mais importantes. Entre muitas possibilidades, a exposição no início da vida a uma infeção por vírus que tem um efeito de longo prazo sobre a resposta imune é considerada mais provável. No entanto, nenhum dos numerosos vírus suspeitos podem ser diretamente ligados atualmente.
