Nos estágios iniciais da doença, em que pode haver sinais mínimos de disfunção dos NMS e NMI, a Esclerose Lateral Amiotrófica pode ser confundida com uma série de outras condições clínicas, com os respectivos diagnósticos diferenciais:
- outras doenças do neurônio motor - esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal, atrofia muscular espinobulbar;
- doenças estruturais - mielopatia espondilótica, malformação de Arnold-Chiari, siringomielia ou bulbia, irradiação do sistema nervoso central , acidente vascular cerebral, tumor;
- doenças tóxicas/metabólicas - hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, intoxicação por metais pesados, latirismo;
- doenças inflamatórias autoimunes - neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, miastenia gravis, miosite por corpos de inclusão, polimiosite, síndrome paraneoplásica;
- doenças hereditárias - deficiência de hexosaminidase A, paresia espástica com amiotrofia, ataxia espinocerebelar, distrofia muscular orofaríngea, adrenomieloneuropatia, deficiência de maltase ácida;
- doenças infecciosas - HIV, HTLV-1, doença de Creutzfeldt-Jakob, sífilis;
- outras doenças degenerativas do sistema nervoso central - degeneração corticobasal, demência por corpos de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, doença de Parkinson;
- fasciculações benignas;
- amiotrofia monomélica - doença de Hirayama.
